Il SARS-CoV-2, responsabile dell’infezione Sars-Covid 19, è un virus ad RNA appartenente alla famiglia dei Coronavirus (CoV).
Questo virus provoca una forte infiammazione dell’epitelio delle vie respiratorie e può portare a morte del paziente che ne è colpito. Attualmente non esistono ancora terapie farmacologiche valide.
Esso al microscopio elettronico appare come una corona (da cui il nome) a causa della presenza di glicoproteine spike (S) sul suo involucro esterno che facilitano l'ingresso nelle cellule bersaglio. Tale ingresso dipende dal legame dell'unità S1 della proteina S con un recettore cellulare, che facilita l'attacco del virus alla superficie delle cellule bersaglio. In particolare esso impegna l'enzima 2 di conversione dell'angiotensina (ACE2) come recettore di ingresso e la serin proteasi TMPRSS2 per l'attivazione della proteinaS.
Il recettore ACE2 è un’importante proteina che regola i processi di vasocostrizione delle arterie. Tale proteina di membrana è presente sulle cellule dell’epitelio dei polmoni proteggendoli da danni che possono essere causati da infezioni ed infiammazioni, ed è anche espressa nei tessuti cardiaci, renali e intestinali .
Nei casi più gravi l’infezione da SARS-CoV-2 può provocare un’infiammazione acuta nei tessuti polmonari causando la polmonite interstiziale, nella quale si riscontra una riduzione degli scambi gassosi a livello degli alveoli.
Così come per altre infezioni virali (es. HIV,HCV,HBV) potrebbe essere vantaggiosa una strategia terapeutica antivirale multitarget e multidrug che includa un trattamento farmacologico sostenuto da un razionale che preveda l’uso di più farmaci in combinazione.
Ciò si potrebbe ottenere:

• impedendo il legame con il recettore ACE2;


• riducendo l’infiammazione provocata successivamente;


• bloccando il deposito di fibrina sugli alveoli,


• inibendo il recettore androgenico che pare sia anche coinvolto nell’infezione da SARS-CoV-2.
  Ci proponiamo pertanto di realizzare un sistema “multitarget and multidrug” con molecole realizzate per sintesi totale in modo da poter contrastare l’azione del virus su più fronti e a vari livelli. Per la realizzazione di questo progetto di ricerca , seguiremo vari steps, dalla modellistica molecolare (in corso), alla sintesi, allo studio in vitro, avvalendomi anche di esperti nei vari settori ed esperti in analisi filogenetica.
  L’analisi filogenetica servirà per un primo screening di sequenze di SARS-CoV-2 per verificare se ci sono cluster filogenetici che rilevino differenze genetiche tra le sequenze. Inoltre si potranno analizzare le sequenze del genoma virale per individuare mutazioni sotto selezione positiva ed eventi di ricombinazione.
  Sperimentazione biologica dei composti selezionati in vitro sul virus e studi di citotossicità su cellule umane non infettate.
  Le molecole attive rappresenteranno i lead prototipali di cui approfondire (nella seconda fase di finanziamento) i meccanismi e i bersagli molecolari coinvolti e da cui partire per la progettazione e la sintesi di analoghi ancora più efficaci. Studi di tossicità potranno anche essere effettuati in ex-vivo.